Для местной доставки мРНК наночастицы прилипают к кости.

Сара Андерсон присоединилась к Drug Discovery News в качестве помощника редактора в 2022 году. Она получила докторскую степень по химии и степень магистра научной журналистики в Северо-Западном университете, а также работала управляющим редактором журнала Science Unsealed.

Препараты мРНК, кодирующие белок, находят дом внутри клетки, но добыть их — непростая задача. Чтобы провести мРНК через клеточную мембрану и защитить ее от деградации нуклеазами, исследователи используют крошечные липидные наночастицы, которые инкапсулируют мРНК и высвобождают ее внутри клетки (1).

Столь же сложной задачей оказывается введение липидных наночастиц в кость, где мРНК может стимулировать экспрессию белков, борющихся с заболеваниями и травмами костей. Кости с трудом усваивают наночастицы из-за гематокостномозгового барьера, снижения кровотока и сосудистой сети по сравнению с другими органами, а также низкого притяжения к биомолекулам, что препятствует доставке груза мРНК. Методы эффективной доставки липидных наночастиц в кости могут помочь в разработке препаратов мРНК для лечения таких заболеваний, как остеопороз и рак костей.

В недавнем исследовании, опубликованном в Журнале Американского химического общества, исследователи из Пенсильванского университета разработали липид, который прилипает к костным минералам, увеличивая накопление наночастиц и доставку мРНК в кость (2). В дополнение к терапевтическому потенциалу их работа обеспечивает новый подход к направлению терапии мРНК в труднодоступную среду.

Чтобы помочь наночастицам прилипнуть к кости, исследователи обратились к бисфосфонату. Эта небольшая молекула связывается с ионом кальция в гидроксиапатите, важном компоненте минерального состава кости. Они разработали липид, который включает в себя бисфосфонат, который «заставляет кость действовать как щетка для ворса, поскольку частицы могут собираться вдоль нее», — сказал Майкл Митчелл, биоинженер по наночастицам из Университета Пенсильвании и соавтор исследования.

Команда создала серию наночастиц из 21 уникального бисфосфонатного липида и инкапсулировала мРНК, кодирующую репортерный белок. При скрининге наночастиц в клетках они идентифицировали один состав, который обеспечивал более высокую доставку мРНК, чем та же самая частица, лишенная бисфосфонатной группы. Они также заметили, что эта наночастица продемонстрировала гораздо более сильное связывание с гидроксиапатитом по сравнению с ее аналогом, не содержащим бисфосфоната. Затем исследователи внутривенно вводили наночастицы мышам и обнаружили, что добавление группы бисфосфонатов увеличивает накопление частиц и экспрессию белка в костях.

Наконец, исследователи внутривенно вводили мышам липидные наночастицы, несущие мРНК, кодирующую терапевтический фактор роста BMP-2. Они заметили, что из-за повышенного поглощения в кости наночастицы бисфосфоната увеличили экспрессию BMP-2 как на поверхности кости, так и глубоко в костном мозге по сравнению со стандартными липидными частицами. Результаты выявили ряд возможных применений наночастиц, любящих кости: от стимулирования производства регенеративных белков для заживления переломов до редактирования генетического материала в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга.

«Это исследование является захватывающим доказательством концепции доставки мРНК в кости», — сказал Бланка Шарма, биомедицинский инженер из Университета Флориды, который не принимал участия в исследовании. По ее словам, поскольку некоторые наночастицы собираются в печени мышей, необходимо исследовать нецелевые эффекты — широко распространенную проблему в области наномедицины. «Ограничение почти всегда заключается в том, какая часть того, что мы вводим систематически, на самом деле идет туда, куда мы хотим?» она сказала.

Исследователи планируют оценить токсичность, возникающую в результате биораспределения частиц, и изучить альтернативные пути введения. «Может быть, в ближайшем будущем мы сможем опробовать некоторые местные методы введения инъекций для уменьшения нецелевых эффектов», — сказала Лулу Сюэ, научный сотрудник кафедры биоинженерии Пенсильванского университета и соавтор исследования.

Поскольку ученые стремятся доставить липидные наночастицы в несколько конкретных органов, Митчелл надеется, что стратегия интеграции связывающей группы в структуру липида может быть использована за пределами костей. «Этот тип химии можно использовать для включения других небольших молекул в липиды, которые могут воздействовать на другие клетки и ткани», — сказал он.